胰島素敏感度提升劑

Troglitazone [Rezulin-Parke Davis] 200mg,400mg/#,PO

1996.7.30美國食品藥物管理局(FDA)核准新型口服降糖藥物Rezulin上巿,

藥廠估計美國300萬名注射胰島素之糖尿病病人,60%仍無法良好控制血糖

而需要其他方法之協助,Regulin為Troglitazone其作用為提升胰島素之敏感

度(Insulin sensitivity),NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病)之病理成因大多為對

胰島素之敏感度降低,亦即發生Insulin resistance(胰島素阻抗)。

【分類】

•藥理分類:Thiazolidinedione,Insulin-sensitizing agents

(胰島素增強敏感性製劑)

•治療分類: New OHA (Oral hypoglycemic agents)新型口服降糖藥物

•懷孕:Category B

•授乳:忌。動物試驗(rat)可排出於乳汁。

•小兒使用:不適用於IDDM

(1)Thiazolidine-2-4-dione為通式,變化在側支,此影響藥理作用、作用強度與

副作用。Thiazolidinedione之化學結構與Sulfonylurea,Biguanide無關

(2)Troglitazone設計當初,有意結合Vitamin E,因為α-tocopherol為強力脂肪

[Yoshioka T,1991;1989]

【研究歷程】

1.1982年左右在動物實驗發現Thiazolidinedione唸成Thiazolidine-dione

2.早期Chang AY (1983)在動物之試驗(Ob/ob,db/db mice,Insulin resistance)

投與Ciglitazone 100mg/kg,二日後,可以降低血糖並可發現空腹葡萄糖基礎

代謝率增加,脂肪合成增加(Lipogenesis),胰島素接受體(Insulin receptor)增加

接受體後續反應(Postreceptor response to Insulin)增加。但因副作用的綠故,

漸次被放棄取而代之者為Troglitazone.

Chang AV:Ciglitazone,a new hypoglycemic agents. I. Diabetes 1983;32:830-838

Chang AV: Ciglitazone,a new hypoglycemic agents. II.Diabetes 1983;32: 839-845

3.先前Sulfonylurea與Biguanide之作用,並無法針對NIDDM之致病機轉

(Insulin resistance),而Troglitazone則否,除提升胰島素之敏感度,彌補其

基本缺陷外尚可降低氧化脂質:Ox-LDL (Lipid peroxide)之形成,有助於預防

動脈硬化之形成。

4.Trglitazone作用之先決條件是要有殘存Insulin(胰島素)存在方可,所以在動物

試驗以Streptozotocin造成之糖尿病鼠並無療效。

5.在正常動物投與Troglitazone,增加Insulin sensitivity之結果,Insulin之分泌量

[Bowen L,1991][Sugiyama Y,1994][Lee MK:Diabetes 1994;43: 1435]

因此嚴格說Troglitazone並非Hypoglycemic agents(降血糖藥物)。

Stevenson RW:Antidiabetic agent englitazone enhances insulin action in

nondiabetic rats without producing hypoglycemia. Metabolism 1991;40: 1268

6.動物試驗Troglitazone具有降壓作用

[Yoshioko J:Metabolism 1993;42:75; Obese Zucker rat]

[Lee MK:Diabetes 1994;43:1435;High Fructose-fed rat]

7.在動物試驗Troglitazone已被報告之作用

•Insulin sensitivity↑(胰島素作用,敏感性增加)

•Blood Sugar↓(血糖減少)

•Plasma Insulin↓(血中胰島素減少)

•Lipogenesis↑(脂肪合成增加)

•Glycogenesis↑(肝糖合成增加)

•Gluconeogenesis↓(糖質新生減少)

•Triglyceride↓(三酸甘油酯減少),Free Fatty acid↓(游離脂肪酸減少)

•HDL↑(高密度膽固醇增加),LDL↓(低密度膽固醇減少),Ox-LDL↓

•Regranulation of β-cell (B細胞功能恢復)

•Insulin receptor↑(胰島素接受體增加)

•Post receptor response of Insulin↑(胰島素接受體後續反應增加)

•Hypertension↓(降低血壓)

【作用機轉】

_____________________________________________________________

•Hepatic effect在肝臟之效應

•Peripheral insulin effect末梢胰島素之效應

•Pancreatic insulin synthesis/secretion胰臟胰島素之合成與分泌

•Cardiovascular,lipid,antioxidant effect心臟、血脂抗氧化作用

--Improve peripheral insulin sensitivity.

__________________________________________________________________________

1.胰島

•血中循環之Insulin↓,(Hyperinsulinemia↓)

2.末梢組織對胰島素之作用

↓Hypertriglyceride-induced Insulin resistance降低三酸甘油酯增高

[Bahr M,1996][Ciaraldi TP,1995][Tafuri SR,1996]

GLUT1,GLUT4 gene expression葡萄糖攜帶體基因發現增加

[Bahr M,1996][Ciaraldi TP,1995]

↓ob gene(肥胖基因),↓TNFα(tumor necrosis factor腫瘤壞死因子)

↓Hepatic glucokinase [肝臟葡萄糖激媒)

[DeVos P,1996][Ohsumi J,1994][Szalkowski D,1995] [Saltiel AR,1996]

[Lemberger T,1996][Saltiel AR,1996]

Peroxisome proliferator-activator receptor (PPARs)

Insulin mU/M²/ Minute

Glucose mg/kg/min

(為維持正常血糖,注射之葡萄糖量愈多者,Insulin之作用較強)

証明可以改善Insulin之作用,亦即↑Glucosal disposal rate

(葡萄糖耗量增加)

Suters:Diabetes Care 1992;15:193-203.

[11例中8例空腹血糖下降,平均空腹血糖下降18%]

Mimura K:Diabet Med 1994;11:685-691.

[ 8例平均空腹血糖下降15.4%]

Intvavenous glucose tolerance test(靜脈注射葡萄糖耐受試驗)

Troglitazone 400mg/D×8Ws

IVGTT 0.3gm Glucose /kg Bwt

Basal glucose↓(基礎血糖↓)

K值:0.43-0.41無變化

PG:在45’分鐘前較為降低

結論:Troglitazone可以增進Insulin之作用

[Onuma T:Prog Med 1990;10:3207-3211]

[Onuma T:Curr Ther Res 1994;55:416-421]

3.心臟血管,血脂與抗氧化作用

[Noguchi N:Atherosclerosis 1996;123:227-234]

↑Cardiac index(心量輸出能力)

↓Peripheral vascular resistance(末梢血管阻力減少)

↓Mean arterial pressure (平均動脈壓力減少)

[Ghazzi M:Diabetes 1995;44 (Suppl 1):157A]

4.肝臟之效應

[Lee M-K:Metabolism 1995;44:1166-1169]

[Tominaga M,Endocrine J 1993;40:343-349]

[Ciaraldi TP:Metabolism 1990;39:1056-1062]

[Fujiwara T:Metabolism 1995;44:486-490]

[Horikoshi H:Diabetes 1992:30 (Suppl 1):111A]

[Fulgencio J-P:Diabetes 1996;45:1556-1562]

[Li WW:Diabetes 1995 44 (Suppl 1):46A]

[Troglitazone 200mg BID×6-12 Ws]

[Nolan JJ:N Engl J Med 1994;331:1188-1193]

[12例Nondiabetic obese (非糖尿病肥胖症)

使用Troglitazone 200mg BID×12 Ws.其葡萄糖耐受及胰島素阻抗作用,

均見改善,Insulin-Sensitivity index↑]

[Antonucci T:Diabetes Care 1997;20:188-193]

[來自Werner旗下,Parke Davis位於密西根之研究室的報告,46例,IGT

葡萄糖耐受不良之病人,投與Troglitazone 400mg QD×12Ws

結果顯示IGT改善,Triglyceride↓三酸甘油酯可見下降]

參考文獻:

Antonucci T et al:Imparired glucose tolerance is pormalized by treatmetn with

Thiazolidinedione Traglitazone.

Diabetes Care 1997;20:188-193.

討論：

Troglitazone之作用點可能在Nuclear receptor(核接受體)此接受體與脂肪酸

及脂肪細胞分化有關,亦稱FAAR-Fatty acid activated receptor

(脂肪酸活化型接受體),Troglitazone與FAAR及DNA特定區段相結合後,

影響gene expression(基因出現)或特定蛋白質之製造(Trancription-轉錄)。

1.FAAR + Troglitazone (T) + TRS (Specific DNA sequence)

→TF (Transcription factor)→Protein synthesis

2.FAAR + T + TRS→TF + IRS (Insulin-response sequence)

→gene Expression

→Glucokinase promotor

↘Glucose trausporter,GLUT-1,GLUT-4

[註] 參見NIDDM之使用欄Suter SL之研究,可部份解釋其作用機轉,如

Hepatic glucose output↓

【臨床療效】

綜合各家之經驗,結論大致如下:

1.目前尚無Sulfonylurea,Metformin與Troglitazone療效之比較試驗

2.目前Troglitazone使用於NIDDM

Sulfonylurea + Troglitazone使用

Insulin therapy + Troglitazone使用

3.Fasting plasma glucose(空腹血漿糖):↓20%,↓15-60mg/dl (平均40mg/dl)

4.HbA1c(糖化血色素)↓:1%

5.Fasting serum insulin(空腹血清胰島素濃度):↓30%

6.Fasting serum triglyceride(空腹血清三酸甘油酯):↓20%,↓40mg/dl

7.HDL(高密度脂蛋白膽固醇):↑10%

[Onuma T:Curr Ther Res 1994;55:416-421]

[Suter SL:Diabetes Care 1992;15:193-203]

8.LDL (低密度脂蛋白膽固醇):↑10%

[Package Insert,1997]

[Suter SL:Diabetes Care 1992;15:193-203]

9.血壓(舒張壓與收縮壓):

於高血壓組;血壓正常; 肥胖組;葡萄糖耐受不良組↓5-10%

[Ogihara T:Rinsho Iyaku 1994;10:1657-1669]

[Ogihara T:Am J Hypertens 1995;8:316-320]

[Nolan JJ:N Engl J Med 1994;331:1188-1193]

10.體重一般無變化

11.劑量:每日400mg之效果似乎優於200mg/D

12.無效率:20-30%

13.療效較佳之因素

•較為肥胖

•胰島素阻抗顯著

14.療效呈現期

•投藥後1-4星期,呈現療效

•療效最高期:投藥後6-8星期

【適應症】

1.NIDDM-Non-insulin-dependent diabetes mellitus (非胰島素依賴型糖尿病)

Troglitazone 400mg/D (參考劑量)

2.Impaired glucose tolerance (葡萄糖耐受不良)

Troglitazone 400mg/D (參考劑量)

3.PCOS-Polycystic ovarian Syndrome (多囊腫性乳巢症)--研究中

__________________________________________________________

4.Steroid-induced glucose intolerance (類固醇所致之葡萄糖耐受不良)

Gestational diabetes (妊娠糖尿病)

之觀察期

•Blood Sugar↓

•HbA1c↓

•Triglyceride↓

[Iwamoto Y: Effect of new oral antidiabetic agent.CS-045 on glucose tolerance and insulin

secretion in patients with NIDDM. Diabetes Care 1991;14:1083]

2.Suter SL(1992)使用Euglycemic clamp technique (維持正常血糖箝制技術)

11例之研究,使用劑量為:400mg/D×6-12 Ws,有效例數8/11例=73%

•Fasting plasma glucose 12.7→8.3 mmol/L

•Glucose disposal rate (葡萄糖處理率)↑41%

•Basal hepatic glucose output (基礎肝臟葡萄糖排出)↓28%

•OGTT (口服葡萄糖耐受試驗)改善率29%;

AUC(曲線下面積-胰島素,血糖)改善52%

•Insulin↓Free fatty acid↓Glucagon↓

•HDL↑4mg/dL

•TG↓40mg/dL

[Suter SL:Metabolic effects of new oral hypoglycemic agent CS-045 in NIDDM

subjects. Diabetes Care 1992;15:193]

3.Valiquett TR (1994)大系列之院際合作試驗--總例數792 NIDDM.

Troglitazone之劑量分成四組:200,400,600,800mg/D ,HbA1C=7∼11%

2.有效期間觀察至12 wecks (3Ms)

3.C-peptide < 1.5mg/mL之病例效果較差

4.副作用:頭暈(4%)(對照2%);噁心2%(對組0%)

因無法受副作用而半途退出試驗者6%,無效而退出者13%

[Valiquett TR:Troglitazone dose-response Study in pationts with noninsulin dependent

diabetes (abstract). Clin Res 1994;42:400A]

【Impaired glucose tolerance,IGT葡萄糖耐受不良】

Aantonucci T(1994)之臨床試驗,指出於Impaired glucose tolerance之病例投與

Troglitazone 400mg/D, 12月後,轉化成Normal glucose tolerance(正常葡萄糖

參考文獻:

Antonucci T:An investingator-blinded,randomized,multicenter,placebo-controlled trial

of the effect of traglitzone (CI-991) on impaired glucose tolerance (IGT) and insulin

resistance. Diabetes 1994;43:253.

【PCOS-Polycystic Ovarian Syndrome:多囊腫性卵巢症】

Polycystic ovarian syndrome(多囊腫性卵巢症)之特點之一為

參考文獻:

polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989;38:1165.

2.Dunaif A:Characterization of groups of hyperandrogenic women with

acantosis nigrans,impaired glucose tolerance and /or hyperinsulinemia.

J Clin Endocrinol Metab 1987;65:499

3.Dunaif A:Pancreatic beta cell function is normol in insulin resistance women

with polycystic ovary syndrome. 7th Annual meeting of the Endocrine society 1992;280.

[86.8.13 (三) P∼86.8.14 (四) A]

【藥物動力學】

1.口服吸收良好,但同時投與Cholestyramin [Questran-Squibb],Terfenadine

[Teldan-Merrell Dow]會降低其吸收率達70%

2.血漿巔峰濃度(Cmax)於投藥後2-3小時可以到達

4.穩定血漿濃度於持續投藥後3-5天到達

5.食物可以增加口服吸收率30-85%

6.可每日單次投與,最好於晨間與食物一起進服

7.藥物分佈體積(Volume of diotribution)10.5-26.5 L/kg B wt.

9.代謝:肝臟

10.代謝產物

•Sulfate Congugate (metabolite 1):

肝功能不能者Metabolite 1,3可以上升300-400%,

[Shibata H:Rinsho Iyaku 1993;9:1519-1537]

•Glucuronide conjugate (metabolite 2): 極少量

•Active quinone metabolite (metabolite 3)

11.排泄:膽汁與糞便占大部份;

腎臟排出(∼3%)--主要為Metabolite 2

【藥物相互作用】

1.Cholestyramine [Questran-Squibb]會降低Troglitazone之吸收率達70%

2.Terfenadine [Teldan-Merrell Dow]會降低Troglitazone之吸收率達70%

3.Troglitazone會降低口服避孕藥之血中濃度達30%,而可能使其失效,特別是

含有下列成份者

•Ethinyl estradiol

•Norethindrone

1.血液學:血球稍微下降,發生於投藥後4-8星期且可持續2年

•貧血--Hemoglobin↓,Hematocrit↓,低於正常者占5%,可能由於治療組

血液容積增加6-8%有關

•白血球減少--Neutrophil↓

2.心臟肥大:10倍治療劑量會導致心臟肥大,但一般治療劑量不會,不過心臟

衰竭之病人應注意心臟之變化。

3.影響肝功能: 酵素呈可逆性上升,超過正常值者約占2.2%,在美國2510例中

•GOT↑

•GPT↑

•LDH↑

4.肝功能異常者:Metabolites 1,3上升300-400%,臨床無症狀,但應注意

5.低血糖反應:≦1%

•單獨使用不會引起低血糖反應

•聯合Sulfonylurea,Insulin使用,低血糖反應之發生機率增加

6.懷孕:安全性未確,應避免使用

7.授乳:可能排出於乳汁,授乳期間忌服

8.孩童使用:安全性未確

9.年紀大者使用無特別禁忌

【結論】

1.Troglitazone為新型之NIDDM治療劑,在藥理歸類為

Insulin sensitizing agents (Insulin enbancing agents)

--胰島素作用敏感度提升劑

2.Troglitazone不會增加胰島β細胞分泌Insulin.

3.Troglitazone之主要作用機轉為:

(1)降低肝臟葡萄糖之生成與釋出

(2)增加末梢葡萄糖之攝取、利用、消耗,其作用點可能在核接受體(PPARS)

4.臨床所見:

(1)空腹血漿糖降低

(2)糖化血色素降低

(3)空腹血清胰島素降低

(4)葡萄糖耐受改善

(5)胰島素作用敏感度增加

(6)血脂改善

(7)胰島素用量減少,甚至可以停用

5.無明顯副作用,如有也是輕微,而且為可逆性,比較常見者為血球低下,肝酵素

增加,以及與其他糖尿病治療藥物合用,有增加低血糖反應之機會。

6.Troglitazone較適用於下列情況

(1)NIDDM

•較為肥胖者

•胰島素阻抗顯著者

•尚有胰島功能儲備者

(2)IGT--Impaired glucose tolerance葡萄糖耐受不良,半糖尿病者,

非糖尿病肥胖症--Non diabetic obese.

(3)Polycystic ovary disease (PCO),多囊腫卵巢瘤

(4)Obese,PCO,GDM肥胖,多囊卵巢,曾經有過妊娠糖尿病,集三者於一身者

(6)Werner’s syndrome--糖尿病、性腺低下症、雙側白內障、硬皮症樣、早衰

[Takino H:Diabetes Res Clin Pract 1994;24:169-172]

[Yano M:Int Congr series Excerpta Med 1992;997:357-360]

7.Troglitazone可單獨使用,也可聯合藥物使用

•Troglitazone

•Troglitazone + Sulfonylurea

•Troglitazone + Insulin

8.Troglitazone之使用劑量:200-600mg/D,一般劑量400mg/D與食物一起進服

•由200mg/D起始

•每2-4星期視需要+200mg/D

9.相信Troglitazone之問世,將帶給糖尿病藥物治療一個令人驚喜的“生力軍”,

也將是糖尿病藥物治療明日之星

【參考資料】

Henry RR--Thiazolidinediones,Endocrinology and Metabolism Clinics of North

America 1997;26:533-573]

[86.11.16 (日) E] [一日完成]

[糖尿病小百科]

口服降糖藥物明日之星

關鍵字:Troglitazone

1.NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病),第2型糖尿病,也就是俗稱的成年型糖尿病

2.第2型糖尿病之成因雖然複雜,但可以概括如下:

(1)體質基因的因素很重

(2)身體產生胰島素作用低下的現象,也就是說胰島素阻抗

(3)與胰島素相關體質之「X症候群」

•高血脂

(4)一般而言此等病人之胰臟β細胞,非但不缺欠胰島素,而且胰島素之分泌量

及血中濃度,都要高於正常人;但是因為胰島素在末梢組織之作用打了很大

3.治療方略:

(1)病情輕於第1型之幼年型糖尿病,可先用口服降糖藥物治療,而且多數可以

獲得稍強人意的血糖控制

(2)口服降糖藥物一般可分成兩種:

磺基尿素:如Glibenclamide [Euglucon-Boeringer],其作用機轉為促進β

細胞分泌多一點之胰島素

二甲基降糖靈:如Methormin [Glucophage-Lipha]其作用機轉不同於磺基

尿素,除抑制肝臟製及釋出葡萄糖以外,尚可促進末梢對

(3)Troglitazone [Rezulin-Parke Davis]由大家熟悉的芝蘭口香糖製造商--

華納公司(Warner-Lambert)旗下派德製藥廠所研發,於去年被美國食品

藥品管理局核准使用於第2型糖尿病,Troglitazone為一種新型的口服

降糖藥物,適用於第2型胰島尚有殘存功能者

4.Troglitazone號稱胰島素敏感度促進劑(Insulin sensitizer),主要的作用機轉是

改善胰島素阻抗的狀況,廣告詞打出: 為控制血糖,打開胰島素阻抗枷鎖之匙

5.Troglitazone之作用機轉事實上很接近Metformin,除抑制肝臟製造及釋出

葡萄糖外,最主要的是經由末梢組織細胞核的基因表現方式,提升胰島素之

作用,增加葡萄糖攜帶體等,因而增加葡萄糖之利用,降低血糖,更可降低

病態性之胰島素增高症

7.在與胰島素併用組,有7-15%之病人,更可將胰島素停用,即使無法停掉胰島素,

8.副作用很低,除血球下降,少數病例肝功能異常外,並無大礙。安全、有效為本藥

之最大特點

9.由於Troglitazone係改善胰島素阻抗,因此與胰島素糾纏不清的“X症候群”,也

可能一起受到好處,例如血脂、動脈硬化方面均有正向的結果

10.Troglitazone目前台灣尚未進口,但相信Troglitazone將以明日之星之姿態呈現,

[參考資料]:

1.Henry RR--Thiazolidinediones.